Trăm năm cô đơn là câu chuyện kể về dòng họ Buendía tự lưu đày đến cõi cô đơnđể chạy trốn tội loạn luân. Dòng họ này tồn tại khoảng 100 năm với bảy thế hệ, người đầu tiên bị trói vào gốc cây và người cuối cùng bị kiến ăn. José Arcadio Buendía là người đầu tiên trong cây dòng họ này, một người đàn ông khỏe mạnh và quan tâm tới các giả thuyết về triết học. Cha mẹ của José và của Úrsula Iguarán tìm cách ngăn cản hai người lấy nhau do hai dòng họ của đôi trai gái này vốn đã có mối quan hệ thâm giao lâu đời, cháu chắt họ lấy nhau và đã có trường hợp đẻ ra một người có đuôi lợn. Tuy nhiên, với tình yêu sâu nặng, José và của Úrsula vẫn nhất quyết lấy nhau. Mặc dù vậy, Úrsula Iguarán vẫn sợ sự đe dọa trên nên khi đi ngủ bao giờ cô cũng mặc quần trinh tiết do mẹ may cho, nó có một hệ thống dây da chằng chéo và khóa sắt to sụ. Sự việc cứ kéo dài như vậy hơn một năm và dân làng đồn ầm lên rằng José là kẻ bất lực. Trong một cuộc chọi gà, một người bạn thân do cay cú khi bị thua nên đã chọc tức José. José trong cơn bực tức đã giết người này. Hôm đó về nhà, anh nhất định bắt vợ bỏ chiếc quần trinh tiết đó đi và tuyên bố "dù có đẻ ra kỳ đà thì chúng mình sẽ nuôi kỳ đà". Mặc dù đã toại nguyện trong cuộc sống gia đình nhưng José lúc nào cũng dằn vặt vì đã giết oan người bạn đó. Anh đã cùng vợ và nhiều cặp trai gái khác bỏ làng ra đi, tìm đến một nơi xa xôi hẻo lánh, lập ra làng Macondo. Họ chấp nhận tự lưu đày ở cái làng cô đơn tách rời quê hương suốt một trăm năm. Nơi đây, những con trai, con gái, cháu trai, cháu gái lần lượt ra đời với nỗi cô đơn, thấp thỏm phạm tội loạn luân. Sau này, khi sinh ra những đứa con, Úrsula đều phải xem con cặn kẽ xem chúng có mang bộ phận nào Của loài vật không và luôn nhắc nhở con cháu phải tỉnh táo để nhận họ hàng, nghiêm cấm những mối quan hệ loạn luân. (Một gã đàn ông người làng quê cũ khi bị bà Úrsula từ chối tình yêu đã nguyền rủa độc địa rằng: Nếu chúng mày loạn luân thì rồi sẽ lại đẻ đứa con có đuôi lợn và lúc ấy cả dòng họ mày sẽ tuyệt diệt. Từ đó bà lo sợ suốt đời). Toàn bộ những sự kiện trong truyện Trăm năm cô đơn diễn ra tại một ngôi làng không có thực tên là Macondo. Ngôi làng được José Arcadio Buendía sáng lập, ông là một tộc trưởng kiên quyết và cứng rắn nhưng sau này bị cuốn hút mạnh mẽ bởi những điều kỳ diệu mà những tiến bộ khoa học của thế giới đem lại, những điều kỳ diệu này tới làng Macondo bởi một nhóm người Di-gan du mục do một người đàn ông già tên Melquíades dẫn đầu. Khi ngôi làng phát triển, chính quyền cử đến đây một viên quan để nắm quyền cai trị ngôi làng và lôi kéo ngôi làng vào vòng xoáy chính trị nhưng rồi quyền lực của ngôi làng lại trở về tay José Arcadio Buendía. Cuộc nội chiến nổ ra, làng Macondo sớm đóng vai trò quan trọng trong cuộc chiến khi gửi đến cuộc chiến một đội quân do Đại tá Aureliano Buendía - con trai của José Arcadio Buendía - lãnh đạo để chống lại quân đội Bảo hoàng. Trong khi ông Đại tá đi chiến đấu, José Arcadio Buendía trở thành một người điên và bị trói vào một cái cây. Arcadio, đứa cháu ngoài giá thú của ông ta, nắm quyền lãnh đạo ngôi làng và sớm trở thành một tên độc tài khát máu. Quân đội Bảo hoàng bao vây ngôi làng và Arcadio bị xử bắn. Cuộc chiến tiếp tục, Đại tá Aureliano đã nhiều lần thoát chết, trở thành một con người vinh quang. Cho đến một ngày, quá mệt mỏi vì một cuộc chiến vô nghĩa, ông ta dàn xếp cho một thỏa thuận hòa bình mà rồi cuối cùng cũng đến vào cuối cuốn tiểu thuyết. Sau khi hòa ước được ký kết, Aureliano tự tử nhưng không chết. Ngôi làng phát triển, trở nên lộn xộn và thành trung tâm các hoạt động của hàng ngàn người nước ngoài. Những người nước ngoài đến và bắt đầu triển khai một dự án trồng chuối gần ngôi làng. Nhờ đó, ngôi làng trở nên thịnh vượng cho đến một ngày cuộc bãi công của công nhân nổ ra. Quân đội chính phủ được gọi đến và những người công nhân biểu tình bị bắn chết rồi ném xác xuống biển. Khi đó, Úrsula, bà vợ góa già cả của José Arcadio Buendía đã nói "thời gian là một vòng tròn". Sau cuộc thảm sát công nhân trồng chuối, ngôi làng chìm trong một trận mưa dữ dội kéo dài liên tục năm năm trời. Úrsula nói rằng bà sẽ chờ đợi đến khi cơn mưa chấm dứt để chết. Một trong những thành viên cuối cùng của dòng dõi Buendía tên là Aureliano Babilonia, thuộc thế hệ thứ 6, sinh ra trong thời gian này. Cuối cùng thì cơn mưa dai dẳng cũng chấm dứt, Úrsula chết, Macondo chỉ còn là một ngôi làng tan hoang. Aureliano Babilonia không được học hành, sống cô đơn trong ngôi nhà đổ nát của dòng họ Buendía. Anh ta tự mình tìm cách đọc những văn bản được viết trên những tấm giấy da dê của ông lão Melquíades, khi đó đã chết và trở thành một hồn ma làm bạn với Aureliano Babilonia. Anh ta trưởng thành mà chỉ có một công việc duy nhất là nghiên cứu những văn bản đó cho đến khi Aureliano Babilonia gặp và yêu người chủ hợp pháp cuối cùng của ngôi nhà, Amaranta Úrsula, cũng chính là người dì ruột của mình. Aureliano không biết điều này cho đến khi Amaranta Úrsula chết khi sinh ra một đứa con có đuôi lợn. Trong khi đau khổ vì cái chết của người tình và đứa con vừa được sinh ra (đứa bé, giọt máu cuối cùng của dòng họ Buendía đã bị một đàn kiến ăn thịt), Aureliano Buendía cuối cùng cũng có thể hiểu được những điều được viết bằng chữ Phạn trong những mảnh giấy da dê của Melquíades. Những văn bản ấy kể lại chi tiết lịch sử dòng họ Buendía, ngay cả những sự việc xảy ra sau khi những tài liệu đó được viết ra. Khi anh ta đọc xong, cả ngôi làng bị phá hủy bởi một trận cuồng phong và bị xóa sạch khỏi thế giới này.