"Sông Đông êm đềm" miêu tả một giai đoạn lịch sử mười năm từ 1912 đến 1922 trong phạm vi địa lý rộng lớn: Mặt trận miền Tây nước Nga trong Thế chiến thứ nhất, Ukraina, Ba Lan, Romania cho đến Sankt-Peterburg, Moskva nhưng chủ yếu diễn ra ở hai bờ sông Đông và tập trung vào một làng Cossack ven sông. Trong phần đầu của tiểu thuyết, Sholokhov đã quay lại quá khứ của gia đình Melekhov từ thời người ông nội với cô vợ người Thổ Nhĩ Kì bị người dân Cossack xa lánh và dị nghị do lối sống kì lạ. Gregori Melekhov là con thứ hai trong một gia đình ông nội là người Cossack, bà nội là người Thổ Nhĩ Kỳ. Gregori đem lòng yêu Aksinia, vợ một người hàng xóm và nhằm ngăn cản mối quan hệ này, gia đình Melekhov cưới Natalia cho chàng. Để được tiếp tục sống bên nhau, Gregori và Aksinia cùng bỏ nhà đi làm thuê. Tủi nhục, phẫn uất, Natalia đã quyên sinh nhưng không chết. Gregori phải đi lính khi đến tuổi và cùng với những chàng trai Cossack khác, trong đó có người anh Pyotr nhập ngũ trước đó chiến đấu chống lại quân Áo, Đức trong những năm đầu của Thế chiến thứ nhất. Tham gia chiến tranh, do cứu sống một Trung tá bị thương, chàng được tặng Huân chương thánh Gorge đồng thời cảm nhận thấy tính chất tàn bạo, vô nghĩa của chiến tranh và luôn day dứt về điều đó. Ở quê nhà, Aksinia sống trong cơ cực, cô đơn, tuyệt vọng, đứa con đầu lòng cũng không sống nổi vì bệnh tật, nàng đã chấp nhận quan hệ với Evgeni, con trai của chủ nhà. Bị thương và về phép, biết được chuyện của Aksinia, Gregori quay trở về sống với Natalia và sau khi chàng trở lại quân ngũ ít lâu thì Natalia sinh đôi một trai, một gái. Cách mạng tháng Mười nổ ra, trong những ngày hỗn loạn ấy, Gregori bị xô đẩy hết từ "bên Đỏ" rồi lại sang "bên Trắng". Mặc dù chán ghét và không ý thức được mình chém giết để làm gì nhưng vó ngựa Cossack của Gregori vẫn phiêu bạt khắp các chiến trường, lao vào những trận đánh đẫm máu. Bất chấp những gì đã xảy ra, Gregori và Aksinia vẫn yêu nhau và họ đã nối lại quan hệ. Tuyệt vọng, Natalia nhờ một bà lang băm bỏ đi giọt máu của mình và Gregori mà nàng đang mang trong người rồi chết do mất máu, trước khi chết Nataliađã tha thứ cho Gregori. Không lâu sau, con gái của Gregori và Natalia cũng chết do thiếu thốn, bệnh tật. Sau khi giải ngũ về quê, đã chán ghét cảnh chém giết trên chiến trường chàng chỉ mong có một cuộc sống bình yên cùng Aksinia. Bất chấp điều đó và mặc dù giữa em gái Gregori với Miska Kosevoi, một người bạn của chàng đã trở thành đại diện cho chính quyền Xô viết trong vùng yêu nhau tha thiết, chàng luôn sống trong sự đe dọa phải trả giá cho những gì đã gây ra khi chống lại chính quyền mới. Lo sợ trước nguy cơ bị bắt giam và xét xử, Gregori bỏ trốn theo quân thổ phỉ của Fomin. Chính quyền Xô viết ngày càng được củng cố và toán phỉ của Fomin không còn đất dung thân, Gregori đem Aksinia bỏ trốn đi một nơi xa mong có được cuộc sống yên ổn nhưng trên đường trốn chạy bị phát hiện, truy đuổi, Aksinia trúng đạn chết trên tay Gregori. Cùng trong lúc này, Gregori đã đem tất cả vũ khí thả xuống sông Đông như một hành động giã từ vũ khí. Trở về vùng sông Đông, anh gặp lại con trai. Anh được biết bố mẹ đã mất, anh trai (lính bảo hoàng) bị em rể (hồng quân) giết. Tất cả những gì còn lại của Gregori trên đời là đứa con trai duy nhất. Hình ảnh cuối cùng của bộ tiểu thuyết là cảnh Gregori bồng đứa con về nhà. Cũng như các tác giả kinh điển của trường phái hiện thực, Sholokhov đã viết Sông Đông êm đềm với tất cả sự thật dù tàn nhẫn nhưng là lô-gíc tất yếu của hoàn cảnh, tác động xã hội. Mặc dù rất đáng yêu, đáng được hưởng hạnh phúc nhưng số phận của Gregori, Aksinia, Natalia và nhiều nhân vật khác nữa đều bi thảm trong dòng chảy khốc liệt của những biến động xã hội lớn lao ở nước Nga thời kỳ Nội chiến. Bộ sử thi đồ sộ với trên 100 nhân vật diễn ra trong 10 năm trên một không gian rộng lớn, với những sự kiện dồn dập nhưng được kết cấu vô cùng chặt chẽ. Mỗi nhân vật đều được mô tả với đặc điểm tâm lý, tính cách và cả thể hình rất riêng biệt, từ người nông dân bần cùng nhiệt tình đi theo cách mạng đến bọn phú nông chống phá cách mạng với lòng hằn thù sâu sắc, từ những đảng viên trung kiên đến bọn chỉ huy, binh lính trong các đạo quân bạch vệ liều lĩnh và tàn bạo, từ những chàng trai Cossack bộc trực và quả cảm đến những cô gái Cossack yêu thương say đắm và giàu lòng vị tha. Độc giả bị cuốn hút bởi tính cách, tâm hồn Aksinia và cũng nhớ cả "lọn tóc trên cái gáy rám nắng" của nàng. Tính hiện thực sâu sắc của Sông Đông êm đềm thể hiện rõ nét ở từng hình tượng nhân vật với tất cả những gì tốt đẹp, bình thường, thậm chí xấu xa như cuộc đời vẫn luôn là như vậy. Aksinia hấp dẫn, mãnh liệt, chiến đấu đến cùng để giành giật tình yêu nhưng cũng không vượt qua nổi những phút cô đơn, tuyệt vọng và cả bản năng rất đàn bà. Natalia thủy chung, hiền dịu nhưng nhẫn nhục, cam chịu và yếu đuối. Chính vì vậy những nhân vật của Sông Đông êm đềm lại càng thực, càng sống trong lòng độc giả. Với tình yêu và hấp thụ được cái hồn của vùng đất sông Đông, Sholokhov đã đưa vào Sông Đông êm đềm cảnh vật quê hương, những tập tục, những bài dân ca một cách nhuần nhuyễn, hòa quyện với con người. Trong "Sông Đông êm đềm", hình tượng nhân vật Gregori tiêu biểu cho tầng lớp trung nông trải qua nhiều lầm lạc, dao động về tư tưởng chính trị trong những năm bão táp. Tính cách của Gregori phức tạp, mâu thuẫn. Đó là một con người chính trực, tự trọng, nồng nhiệt, mạnh mẽ và dũng cảm rất Cossack, yêu làng xóm và quê hương, nhưng cũng có những mặt xấu như thô bạo, ít nhiều tàn nhẫn và tư hữu. Với những định kiến đã hình thành từ lâu trong cộng đồng Cossack, Gregori cho rằng cách mạng đã tước đoạt mất những quyền lợi của cộng đồng Cossack, xâm phạm vào truyền thống, danh dự của họ. Gregori muốn rằng những người Cossack không theo phe đỏ cũng không thuộc phe trắng, nhưng rồi cuộc đấu tranh quyết liệt diễn ra ngay trên quê hương sông Đông, ngay trong những người Cossack đã không cho phép họ lựa chọn con đường thứ ba. Gregori đã rơi vào lầm lạc khi tách khỏi nhân dân, đi theo quân bạch vệ, phạm tội chống lại nhân dân, chống lại tổ quốc. Nhưng giữa những ngày tháng đó chàng vẫn không thôi dằn vặt, cảm thấy mình lạc lõng, đau khổ với những quyết định của mình. Gregori đã bỏ trốn về nhà mà trong thâm tâm vẫn chưa xác định được con đường tất yếu phải đi. Những định kiến và tư tưởng cũ vẫn níu giữ Gregori trong tư thế bấp bênh, lưng chừng, có lúc chàng gia nhập hồng quân, có lúc lại bị cuốn về phe đối nghịch. Kết cục của sự lừng chừng giữa những dòng xoáy của xã hội đã khiến chàng không tìm được cho mình một con đường, không tìm thấy ý nghĩa của cuộc sống, những người phụ nữ gắn bó với chàng phải chịu kết cục thảm thương và bản thân chàng rơi vào tình thế nguy hiểm khi mang trọng tội phản bội chính quyền xô viết và bên mình không còn một ai thân thích. Không chỉ những nhân vật được khắc họa tới mức điển hình, những vấn đề muôn thủa của con người như tình yêu, ý nghĩa cuộc sống, những quan hệ họ tộc và làng xóm được mô tả rất thành công, Sông Đông êm đềm còn biểu hiện một cách chân thực, sống động cuộc sống, số phận của cả một dân tộc, một vùng đất của người Cossack đúng như trong lời một bài hát Cossack cổ: Mảnh đất thân thương, mảnh đất vinh quang của chúng ta được gieo những cái đầu Cossack, điểm trang sông Đông êm đềm của chúng ta có những nàng gái góa trẻ măng, hoa nở trên sông Đông êm đềm, cha của chúng ta là bầy trẻ thơ côi cút. "Sông Đông êm đềm" đầy nước mắt những người mẹ, người cha và của người dân Nga nói chung trong thời kỳ Nội chiến.